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淀粉样蛋白β损害TOM1介导的IL-1R1信号传导

放大字体  缩小字体 发布日期:2019-12-02  浏览次数:81
核心提示:白介素-1β(IL-1β)介导的细胞反应缺陷导致阿尔茨海默病(AD)。为了阐明与其发病机制相关的机制,我们通过关注IL-1β受体-1的负调控因子Myb1(TOM1)的靶标,研究了与IL-1β炎症反应终止有关的分子事件。
 淀粉样蛋白β损害TOM1介导的IL-1R1信号传导

白介素-1β(IL-1β)介导的细胞反应缺陷导致阿尔茨海默病(AD)。为了阐明与其发病机制相关的机制,我们通过关注IL-1β受体-1的负调控因子Myb1(TOM1)的靶标,研究了与IL-1β炎症反应终止有关的分子事件。(IL-1R1)。我们首先显示,与相应的对照相比,人AD海马和AD小鼠模型的大脑中TOM1稳态水平降低。实验上降低TOM1会影响小胶质细胞活性,显着增加淀粉样β的水平,并损害认知,而提高其水平具有治疗作用。


这些数据表明,TOM1信号通路的修复代表了脑炎性疾病(例如AD)的治疗目标。对免疫系统中与年龄相关的变化的更好理解将使我们能够制定疗法来限制炎症的有害方面,其更广泛的目的是大幅减少罹患AD的人数。


免疫反应的强度,类别和持续时间需要严格控制,以防止分子和细胞损伤。尽管在年轻健康的个体中炎症是自限性的,但老年受试者的免疫系统紊乱可能导致轻度慢性炎症状态。在大脑中,这种过程在几乎所有与年龄有关的神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病(AD))中都具有不同程度的重要性。主要由于其在从质膜和周围环境中摄取分子的作用而闻名的内体系统,越来越被认为是调节炎症反应的关键组成部分。例如,以最终溶酶体的降解为最终目的地的促炎性受体的贩运和分选在配体刺激后的信号下调中起重要作用。


在众多炎症途径中,白介素-1β(IL-1β)信号通路在AD中起着关键的致病作用。IL-1β在AD患者的脑,脑脊液和血浆中上调,直接影响病理发展。先前的数据表明,IL-1β水平的最初增加与细胞内Aβ的积累有关,并且发生在幼小的3xTg-AD小鼠的任何明显的神经胶质细胞活化之前,这表明神经元中两个事件之间存在关联。IL-1β及其受体白细胞介素-1受体-1(IL1-R1)的主要表达位点是海马体,暗示了其在调节海马记忆功能中的潜在作用。大脑中这种细胞因子的水平升高对空间记忆的巩固和海马依赖性背景任务具有有害作用。IL-1β损害突触小体中的长期增强(LTP),并且由于IL-1受体亚基AcP的重新配置,老年海马突触对该细胞因子更加敏感。 IL-1β在衰老的大脑中引发的其他受损机制可能涉及丝裂原激活的蛋白激酶和脑源性神经营养因子(BDNF)的激活,因为海马依赖型记忆的巩固以及相关的突触可塑性,取决于这个分子。


一旦与IL-1β结合,IL-1R1就会与Myb1(TOM1)的靶标结合,并被内吞到内体中,以确保炎症反应的适当缓解。TOM1主要存在于胞质溶胶中,并与网格蛋白和收费相互作用蛋白(Tollip)等蛋白相互作用,以调节内体运输和泛素化蛋白的溶酶体降解。鉴于细胞内蛋白质清除(例如,自噬和泛素-蛋白酶体系统)和运输(例如,内吞作用)的缺陷与IL-1β信号传导和AD的调节有关,因此,这些过程的破坏可能导致促炎性受体的过度表达导致加剧的免疫反应和认知能力下降。


随着年龄的增长,先天免疫系统功能失调,并具有持续的炎症反应,而炎症受体介导的慢性炎症则是淀粉样β(Aβ)推动阿尔茨海默氏病(AD)认知能力下降的关键机制。该过程的关键方面是无法解决炎症,这包括抑制炎性细胞涌入和炎性受体的内吞作用。 我们发现消融Myb1(TOM1)的内体衔接体目标恶化神经炎症,损害小胶质细胞吞噬作用,并显着加剧淀粉样蛋白沉积。相反,恢复TOM1可逆转这些作用并减少Aβ病理。 这些结果突出了内体衔接子及其与炎症受体相互作用在AD发病机理中的重要性。

 

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